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Over the last four decades, much research has been reported on the development of small non-natural ligands as therapeutics to either block, or in some cases, mimic a DNA–protein interaction of interest. This review presents the latest findings in the pursuit of novel synthetic DNA binders. This article provides recent coverage of major strategies (such as groove recognition, intercalation and cross-linking) adopted in the duplex DNA recognition by small molecules, with an emphasis on major works of the past few years. ER - TY - JOUR AU - Seeman, N. C. AU - Rosenberg, J. M. AU - Rich, A. JF - Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. PY - 1976/// VL - 3 SP - 804 EP - 808 DO - 10.1073/pnas.73.3.804 ER - TY - JOUR AU - Garvie, C. W. AU - Wolberger, C. JF - Mol. Cell PY - 2001/// VL - 8 SP - 937 EP - 946 DO - 10.1016/S1097-2765(01)00392-6 ER - TY - JOUR AU - Rohs, R. AU - West, S. M. AU - Sosinsky, A. AU - Liu, P. AU - Mann, R. S. AU - Honig, B. 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