TY - JOUR A1 - Rodil, Andrea A1 - Slawin, Alexandra M. Z. A1 - Al-Maharik, Nawaf A1 - Tomita, Ren A1 - O’Hagan, David T1 - Fluorine-containing substituents: metabolism of the α,α-difluoroethyl thioether motif JF - Beilstein Journal of Organic Chemistry PY - 2019/// VL - 15 SP - 1441 EP - 1447 SN - 1860-5397 DO - 10.3762/bjoc.15.144 PB - Beilstein-Institut JA - Beilstein J. Org. Chem. UR - https://doi.org/10.3762/bjoc.15.144 KW - Cunninghamella elegans KW - cytochrome P450 KW - fluorinated substituents KW - organofluorine metabolism KW - sulfoxidation N2 - We report the metabolism of the recently introduced α,α-difluoroethyl thioether motif to explore further its potential as a substituent for bioactives discovery chemistry. Incubation of two aryl–SCF2CH3 ethers with the model yeast organism Cunninghamella elegans, indicates that the sulfur of the thioether is rapidly converted to the corresponding sulfoxide, and then significantly more slowly to the sulfone. When the substrate was (p-OMe)PhSCF2CH3, then the resultant (demethylated) phenol sulfoxide had an enantiomeric excess of 60%, and when the substrate was the β-substituted-SCF2CH3 naphthalene, then the enantiomeric excess of the resultant sulfoxide was 54%. There was no evidence of defluorination, unlike the corresponding oxygen ether (p-OMe)PhOCF2CH3, which was converted to the (demethylated) phenol acetate ester during C. elegans incubation. We conclude that the aryl–S–CF2CH3 motif is metabolised in a similar manner to aryl–SCF3, a motif that is being widely explored in discovery chemistry. It is however, significantly less lipophilic than aryl-SCF3 which may offer a practical advantage in tuning overall pharmacokinetic profiles of molecules in development. ER - TY - JOUR AU - Meanwell, N. A. JF - J. Med. Chem. PY - 2018/// VL - 61 SP - 5822 EP - 5880 DO - 10.1021/acs.jmedchem.7b01788 ER - TY - JOUR AU - Hagmann, W. K. JF - J. Med. Chem. PY - 2008/// VL - 51 SP - 4359 EP - 4369 DO - 10.1021/jm800219f ER - TY - JOUR AU - Wang, J. AU - Sánchez-Roselló, M. AU - Aceña, J. L. AU - del Pozo, C. AU - Sorochinsky, A. E. AU - Fustero, S. AU - Soloshonok, V. A. AU - Liu, H. JF - Chem. Rev. PY - 2014/// VL - 114 SP - 2432 EP - 2506 DO - 10.1021/cr4002879 ER - TY - JOUR AU - Shah, P. AU - Westwell, A. D. JF - J. Enzyme Inhib. Med. Chem. PY - 2007/// VL - 22 SP - 527 EP - 540 DO - 10.1080/14756360701425014 ER - TY - JOUR AU - Boiko, V. N. JF - Beilstein J. Org. Chem. PY - 2010/// VL - 6 SP - 880 EP - 921 DO - 10.3762/bjoc.6.88 ER - TY - JOUR AU - Wang, H. AU - Vicic, D. A. JF - Synlett PY - 2013/// VL - 24 SP - 1887 EP - 1898 DO - 10.1055/s-0033-1339435 ER - TY - JOUR AU - Barata-Vallejo, S. AU - Bonesi, S. AU - Postigo, A. JF - Org. Biomol. Chem. PY - 2016/// VL - 14 SP - 7150 EP - 7182 DO - 10.1039/c6ob00763e ER - TY - JOUR AU - André, J. N. AU - Dring, L. G. AU - Gillet, G. AU - Mas-Chamberlin, C. JF - Br. J. Pharmacol. PY - 1979/// VL - 66 SP - P506 ER - TY - JOUR AU - Kim, M.-S. AU - Park, B.-K. AU - Hwang, Y.-H. AU - Song, I.-B. AU - Kim, T.-W. AU - Cho, J.-H. AU - Ham, S.-H. AU - Lim, J.-H. AU - Yun, H.-I. JF - J. Poult. Sci. PY - 2013/// VL - 50 IS - 3 SP - 257 EP - 261 DO - 10.2141/jpsa.0120050 ER - TY - JOUR AU - Coleman, N. AU - Nguyen, H. M. AU - Cao, Z. AU - Brown, B. M. AU - Jenkins, D. P. AU - Zolkowska, D. AU - Chen, Y.-J. AU - Tanaka, B. S. AU - Goldin, A. L. AU - Rogawski, M. A. AU - Pessah, I. N. AU - Wulff, H. JF - Neurotherapeutics PY - 2015/// VL - 12 SP - 234 EP - 249 DO - 10.1007/s13311-014-0305-y ER - TY - JOUR AU - Hainzl, D. AU - Casida, J. E. JF - Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. PY - 1996/// VL - 93 SP - 12764 EP - 12767 DO - 10.1073/pnas.93.23.12764 ER - TY - JOUR AU - Aloisi, A. AU - Franchet, A. AU - Ferrandon, D. AU - Bianco, A. AU - Ménard-Moyon, C. JF - Bioorg. Med. Chem. Lett. PY - 2018/// VL - 28 SP - 2631 EP - 2635 DO - 10.1016/j.bmcl.2018.06.036 ER - TY - JOUR AU - Zafrani, Y. AU - Yeffet, D. AU - Sod-Moriah, G. AU - Berliner, A. AU - Amir, D. AU - Marciano, D. AU - Gershonov, E. AU - Saphier, S. JF - J. Med. Chem. PY - 2017/// VL - 60 SP - 797 EP - 804 DO - 10.1021/acs.jmedchem.6b01691 ER - TY - JOUR AU - Huchet, Q. A. AU - Kuhn, B. AU - Wagner, B. AU - Kratochwil, N. A. AU - Fischer, H. AU - Kansy, M. AU - Zimmerli, D. AU - Carreira, E. M. AU - Müller, K. JF - J. Med. Chem. PY - 2015/// VL - 58 SP - 9041 EP - 9060 DO - 10.1021/acs.jmedchem.5b01455 ER - TY - JOUR AU - Huchet, Q. A. AU - Trapp, N. AU - Kuhn, B. AU - Wagner, B. AU - Fischer, H. AU - Kratochwil, N. A. AU - Carreira, E. M. AU - Müller, K. JF - J. Fluorine Chem. PY - 2017/// VL - 198 SP - 34 EP - 46 DO - 10.1016/j.jfluchem.2017.02.003 ER - TY - JOUR AU - Bello, D. AU - O'Hagan, D. JF - Beilstein J. Org. Chem. PY - 2015/// VL - 11 SP - 1902 EP - 1909 DO - 10.3762/bjoc.11.205 ER - TY - JOUR AU - Bello, D. AU - Cormanich, R. A. AU - O'Hagan, D. JF - Aust. J. Chem. PY - 2015/// VL - 68 IS - 1 SP - 72 EP - 79 DO - 10.1071/ch14298 ER - TY - JOUR AU - Tomita, R. AU - Al-Maharik, N. AU - Rodil, A. AU - Bühl, M. AU - O'Hagan, D. JF - Org. Biomol. Chem. PY - 2018/// VL - 16 IS - 7 SP - 1113 EP - 1117 DO - 10.1039/c7ob02987j ER - TY - JOUR AU - Rodil, A. AU - Bosisio, S. AU - Ayoup, M. S. AU - Quinn, L. AU - Cordes, D. B. AU - Slawin, A. M. Z. AU - Murphy, C. D. AU - Michel, J. AU - O'Hagan, D. JF - Chem. Sci. PY - 2018/// VL - 9 SP - 3023 EP - 3028 DO - 10.1039/c8sc00299a ER - TY - JOUR AU - Palmer-Brown, W. AU - Dunne, B. AU - Ortin, Y. AU - Fox, M. A. AU - Sandford, G. AU - Murphy, C. D. JF - Xenobiotica PY - 2017/// VL - 47 SP - 763 EP - 770 DO - 10.1080/00498254.2016.1227109 ER - TY - JOUR AU - Hezari, M. AU - Davis, P. J. JF - Drug Metab. Dispos. PY - 1993/// VL - 21 SP - 259 EP - 267 ER - TY - JOUR AU - Xie, Y. AU - Li, Y. AU - Zhou, S. AU - Zhou, S. AU - Zhang, Y. AU - Chen, M. AU - Li, Z. JF - Synlett PY - 2018/// VL - 29 SP - 340 EP - 343 DO - 10.1055/s-0036-1591496 ER - TY - JOUR AU - Batisse, C. AU - Panossian, A. AU - Hanquet, G. AU - Leroux, F. R. JF - Chem. Commun. PY - 2018/// VL - 54 IS - 74 SP - 10423 EP - 10426 DO - 10.1039/c8cc05571h ER - TY - JOUR AU - Matsnev, A. V. AU - Kondratenko, N. V. AU - Yagupolskii, Y. L. AU - Yagupolskii, L. M. JF - Tetrahedron Lett. PY - 2002/// VL - 43 IS - 16 SP - 2949 EP - 2952 DO - 10.1016/s0040-4039(02)00431-8 ER - TY - JOUR AU - Arnone, A. AU - Bravo, P. AU - Frigerio, M. AU - Salani, G. AU - Viani, F. AU - Zanda, M. AU - Zappalà, C. JF - J. Fluorine Chem. PY - 1997/// VL - 84 IS - 1 SP - 79 EP - 82 DO - 10.1016/s0022-1139(97)00035-3 ER - TY - JOUR AU - Zafrani, Y. AU - Sod-Moriah, G. AU - Yeffet, D. AU - Berliner, A. AU - Amir, D. AU - Marciano, D. AU - Elias, S. AU - Katalan, S. AU - Ashkenazi, N. AU - Madmon, M. AU - Gershonov, E. AU - Saphir, S. JF - J. Med. Chem. PY - 2019/// VL - 62 SP - 5628 EP - 5637 DO - 10.1021/acs.jmedchem.9b00604 ER -